Una plaga se extiende por el México del siglo XVI y la Inquisición española persigue a los judíos, que se cree que son la causa. En el funeral de su padre, un monje observa que su familia practica ritos funerarios judíos. Los denuncia, acarreando consecuencias devastadoras para toda la familia.

Basado en transcripciones reales de juicios, el drama de Arturo Ripstein cuenta una historia impactante de persecución judía en el México colonial. En competencia por la Palma de Oro y un éxito entre la crítica, El santo oficio refleja el rechazo de Ripstein a la intolerancia de cualquier tipo.