Harry et Sally se rencontrent lors d’un trajet en voiture reliant Chicago à New York. Après ce voyage désagréable, ils se séparent, Harry déclarant que l’amitié entre hommes et femmes est impossible. Ils se recroiseront au cours des dix années suivantes lors de différentes étapes de leur vie.

Meg Ryan et Billy Crystal devinrent de vraies icônes de la comédie sentimentale grâce à leur irrésistible interprétation d’amants modernes à l’aube des années 1990 qui philosophent sur les relations amoureuses dans ce classique au scénario plein d’esprit de Nora Ephron.