Margherita is een regisseur die een film opneemt met de beroemde Amerikaanse acteur Barry Huggins. Buiten de set probeert Margherita haar leven bij elkaar te houden terwijl ze zich machteloos voelt tegenover de ziekte van haar moeder en de pubertijd van haar dochter.

Een beetje buiten zijn gebruikelijke autobiografische stijl om put Nanni Moretti (The Son’s Room) voor Mia Madre toch uit persoonlijke ervaringen. John Turturro speelt de hoofdrol in dit tragikomische verhaal over liefde, dood en filmmaken – met een soundtrack van Arvo Pärt en Jarvis Cocker!