Verlangend naar bevrijding uit de eentonige sleur op een gevangenisboerderij in Mississippi, plant Ulysses Everett McGill een gedurfde ontsnapping. Gebonden aan twee excentrieke ketengenoten gaan ze tegen de tijd en de natuur in tijdens een episch avontuur op zoektocht naar een begraven schat.

In deze komische en pittige eerste samenwerking met George Clooney, verplaatsten de Coens de Odyssee van Homerus op ingenieuze wijze naar het Mississippi van the Great Depression. Dankzij de betoverende muzikale sequenties van de film werd de verslavende folksoundtrack op zichzelf al een megahit.