Harry en Sally ontmoeten elkaar als ze samen van Chicago naar New York rijden. Na de onaangename reis gaan ze uit elkaar, waarbij Harry verklaart dat mannen en vrouwen nooit gewoon vrienden kunnen zijn. In de tien jaren die volgen, komen Harry en Sally elkaar in verschillende levensfasen tegen.

Meg Ryan en Billy Crystal werden begin jaren 90 romcom-iconen dankzij hun onweerstaanbare rollen als moderne geliefden in deze Nora Ephron-klassieker. De gangbare wijsheden over relaties worden op losse schroeven gezet terwijl de twee personages volwassen worden in het schilderachtige New York.